在动物模型中发现冲动性寻求可卡因的新大脑机制 最新
美国国立卫生研究院的科学家们发现，阻断外侧缰核(LHb)(大脑中平衡奖赏和厌恶的区域)中的某些乙酰胆碱受体，会使大鼠冲动行为模型更难以抗拒寻找可卡因。研究人员表示，这些发现确定了这些受体的新作用，可能代表了可卡因使用障碍治疗方法开发的未来目标。
该团队在《神经科学杂志》上发表了其研究“毒蕈碱乙酰胆碱M2受体调节外侧缰核神经元活动并控制可卡因寻求行为”，并指出目前尚无批准的药物可用于治疗可卡因使用障碍。2020年，超过41,000人死于服用可卡因和甲基苯丙胺等兴奋剂的药物过量。
“外侧缰核(LHb)通过对抗大脑奖赏核的激活来平衡奖赏和厌恶，并参与抑制冲动行为模型中对可卡因的反应。此前，我们报道过LHb失活或LHbmAChR的非选择性拮抗作用可以阻止对可卡因寻求的抑制，”研究人员写道。
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“在这里，我们研究了mAChR亚型在这种冲动寻药模型中介导内源性乙酰胆碱的作用，并定义了mAChR改变LHb神经元活性的细胞机制。利用体外电生理学，我们发现LHb神经元被胆碱能激动剂氧化震颤素-M(Oxo-M)和卡巴胆碱(CCh)去极化或超极化，并且mAChR在雄性和雌性大鼠中类似地抑制这些细胞的突触GABA和谷氨酸能输入。
“CCh的突触效应被M2-mAChR(M2R)拮抗剂AFDX-116阻断，而不是被哌仑西平(一种M1-mAChR(M1R)拮抗剂)阻断。Oxo-M介导的去极化电流也被AFDX-116阻断。尽管M2R激活抑制了LHb神经元的兴奋性和抑制性输入，但对兴奋的影响更大，表明兴奋性-抑制性平衡向净抑制性转变。通过视紫红质通道蛋白2的表达激活LHb神经元的VTA抑制输入，诱发被M2Rs抑制的IPSC。
“最后，我们测量了可卡因的LHb依赖性操作反应抑制，发现它受到M2Rs拮抗作用的损害，而不是M1Rs的拮抗作用。总之，我们表明LHb的胆碱能信号和M2Rs的激活对于抑制可卡因反应至关重要，并且我们定义了可能发生这种情况的细胞机制。”
“这一发现为研究人员提供了一个新的、具体的目标，以解决长期以来难以捉摸的问题——开发可卡因成瘾的治疗方法，”国家药物滥用研究所(NIDA)所长、医学博士诺拉·沃尔科(NoraVolkow)说。“正如我们在治疗阿片类药物使用障碍的药物中所看到的那样，将这种工具添加到临床护理中可以挽救过量服用的生命，并大大改善健康和生活质量。”
成瘾科学研究人员对LHb作为未来治疗开发的目标特别感兴趣，因为它是涉及推理和其他高阶思维过程的大脑区域与调节情绪和奖励的大脑区域之间的接口。这些是已知与物质使用障碍和重度抑郁症相关的因素。例如，这些领域涉及规范行为，例如在确定奖励不“有益”时放弃奖励。
之前的工作已经确定了LHb和乙酰胆碱受体信号传导在冲动性可卡因寻求中的重要性，这项研究进一步明确了LHb神经元调节这种行为的细胞机制。研究人员在大鼠身上使用了一种称为Go/NoGo模型的行为范式。在这个模型中，老鼠被训练自我注射可卡因，按下杠杆就会注射药物。接下来是Go/NoGo任务的具体训练，其中当灯亮时(Go)可以使用可卡因，但当灯关闭时(NoGo)则不能。当没有可卡因时，动物很快就学会了停止反应。
然后，研究人员对LHb进行化学操作，以评估对老鼠抑制可卡因反应的能力的影响。他们发现，通过使用一种名为AFDX-116的实验药物阻断一种特定类型的毒蕈碱乙酰胆碱受体(称为M2Rs)，而不是使用阻断其他毒蕈碱乙酰胆碱受体(M2R)的哌仑西平药物，可卡因的反应抑制会受到损害。1卢比。因此，当LHb中的M2Rs被阻断时，啮齿类动物即使在没有可卡因的情况下也不再能够停止对可卡因的反应(“NoGo”条件)，尽管进行了训练。这表明增加LHbM2R功能可能代表治疗冲动性药物寻求和物质使用障碍的潜在目标。
电生理学主任卡尔·卢皮卡博士说：“虽然这项研究的直接结果与寻求可卡因有关，但对冲动也有更大的影响，因为它与其他药物以及强迫症等精神疾病有关。”NIDA计算与系统神经科学分部研究室。“我们未来的研究将探讨LHb活性与与大麻等其他药物和海洛因等阿片类药物相关的冲动行为之间的关系。”
尽管靶向M2Rs前景广阔，但也存在挑战，因为毒蕈碱乙酰胆碱系统涉及调节心率、影响晕动病和控制血管舒张等各个方面。这些受体也遍布全身，包括大脑的许多其他区域。
需要进一步的研究来开发靶向LHb中的M2Rs而不会引起一系列副作用的方法，作为第一步，这些研究人员现在正试图确定LHb中释放的乙酰胆碱在大脑中的来源。
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